Santanina prica pocinje u malom salu Autlan u Mexiku, gdje je vec u svojim ranim godinama bio upoznat sa tradicionalmnom muzikom od strane oca Josea. Ubrzo nakon sto je spoznao vrijednosti tradicionalne Mexicke muzike, te dosao do njihovih granica, Santana je isao dalje. Carlos je htio da svira ono sto je cuo na radiu rock n roll. Porodica se preselila u Tijuanu 1955. godine. Osmogodisnji Karlos je uzeo gitaru, i proucavao pjesme i zvukove od B.B. King-a, T-Bone Walkera te John
Lee Hookera. Ubrzo nakon toga , on je svirao sa lokalnim bandovima poput T.J.-sa gdje se upoznao sa jedinstvenim zvucima roka iz pedesetih. Vec u vrijeme kada svira sa bandom Tijuana Strip pocinje da oformljuje svoj jedinstveni stil. Godine 1960. njegova porodica se seli u San Francisko dok on ostaje u Tijuani gdje svira po lokalnim klubovima. Nakon godinu dana on se seli na sjever gdje uci engleski jezik, te se sprema da ode u San Francisko, koji utice na njegov smijer u muzici, te tako i na sami njegov stil. To je bilo sudbonosno za njega.

Nakon dolaska u San Francisko on 1969. godine osniva Santana Blues Band. Band je tako brzo napredovao, da su ubrzo uspijeli da dodju i na sami vrhunac svijetske Rock muzike, sto je okrunjeno njihovim nastupom na Woodstoku 1969. Sa njegovim dolaskom na scenu dolazi novi zvuk Latino-rocka Santanina popularnost raste, sa izdavanjem albuma. 

Njegov prvi dvostruki album je bio SANTANA, zatim dolazi ABRAXAS i BLUES FOR SALVADOR, te CHILL OUT na kojem nastupa sa Johnom Lee Hookerom. Jedna od poznatiih stvari sa tog albuma bila je One of these days. Nakon toga izdaje album BROTHERS na kojem nastupa sa bratom Jorge-om te rodjakom Carlos Hernandezom. Godine 1986.
izdaje album MYSTIC MAN sa Italijenskim kompozitorom Paolom Rustichelliem, zatim 1988 VIVA SANTANA, te zatim album koji je snimljen na turneji po Juznoamerickim zemljama SCARED FIRE, zatim 1997. godine nastaje HISTORY OF SANTANA: THE RIVER OF COLOUR AND SOUND, te SANTANA: LIVE AT THE FILMORE, dupli cd koji je snimljen cak na nastupima grupe iz 1968. godine, u legendarnom klubu San Francisko. 

Santana je vec nekoliko puta bio proglasavan za najboljeg pop-rock gitaristu, te je vec nekoliko puta dobivao Gramyje. Danas sa 40 miliona prodanih albuma, te nastupanja pred preko 20 miliona ljudi Santana je postao globalna ikona. Njegova muzika probija sve jezicke, kulturne i geografske barijere, muzika koja dopire trenutno, u srz slusaoca, te tamo i ostaje.